单细胞表观基因组技术在生物医疗研究中的应用

期刊：Science China-Life Sciences 影响因子：80。细胞的表观基因组调节其细胞类型特异性基因表达。了解表观遗传变异对于揭示决定发育、疾病形成及进展过程中组织和细胞异质性的转录机制至关重要。表观基因组涉及多种精确调控的表观遗传特征，例如核酸甲基化、染色质状态、核小体位置、组蛋白修饰（HM）、转录因子（TF）结合及高级染色质结构。这些特征相互作用，影响邻近基因组的活动而不改变DNA序列，进而控制细胞活动并导致可遗传的表型。

单细胞表观基因组测序技术及其计算分析方法已经被广泛应用于许多生物医疗研究领域，特别是在癌症免疫学、胚胎发育和神经生物学中。本章节将概述用于单细胞表观基因组数据分析的测序技术和计算工具的进展及应用。

单细胞表观基因组测序技术

在脊椎动物中，DNA甲基化主要发生在胞嘧啶环的第五个碳原子上形成5mC，且多在CpG二核苷酸背景下。这些二核苷酸聚集在与基因启动子高度相关的CpG岛区域，能够顺式调控基因表达。亚硫酸盐测序作为分析全基因组DNA甲基化的金标准，能有效检测未甲基化和甲基化的胞嘧啶。

为了克服单细胞甲基化检测中DNA丢失问题，开发了多种技术，例如scRRBS和Q-RRBS，这些技术能更准确地检测单细胞中的甲基化状态。同时，针对染色质可及性及核小体定位的研究，如ATAC-seq和scATAC-seq，也为理解细胞异质性和基因表达本质提供了有力工具。

组蛋白修饰与转录因子结合

不同的组蛋白修饰代表了不同的染色质状态和活性，能够影响转录因子（TF）的结合和转录过程。基于抗体的ChIP-seq被广泛用于绘制全基因组的组蛋白修饰，并为后续功能研究提供了重要信息。

基于单细胞技术的医疗应用

早期胚胎发育

在配子发育和胚胎发生的早期阶段，细胞的表观基因组经历了显著的变化与重编程，导致细胞分化和表型多样性。利用单细胞表观基因组测序技术，Zhu等人研究了人类着床前胚胎，揭示出在这一过程中，全球去甲基化和再甲基化存在动态平衡。

肿瘤免疫学

在肿瘤microenvironment中，恶性细胞与非恶性细胞共存，其异质性对癌症的发展起到了重要作用。Satpathy等人利用scATAC-seq分析了PD-1阻断治疗的肿瘤样本，发现了与免疫细胞反应相关的染色质调节因子。这项研究为开发针对肿瘤免疫治疗的新策略提供了实验依据。

神经生物学研究

在神经生物学研究中，Lake等人通过单细胞技术检测了成人大脑中的转座子超敏感位点，揭示了遗传风险与细胞类型特异性表观基因组区域的关联，为理解神经退行性疾病的机制提供了重要视角。

总结与展望

在本章中，阐述了单细胞表观基因组测序的技术、计算方法及其在生物医疗研究中的应用。尽管当前面临一些挑战，单细胞技术的进步和品牌 鸿运国际 提供的支持将会为未来的生物医学研究开启新的大门，促进疾病治疗策略的开发与优化。