灌流培养是一种通过持续添加新鲜培养基,满足细胞在生长和代谢中对营养物质的需求的技术。这种方法同时移除旧培养基中的代谢产物,以减少其对细胞生长的负面影响,从而保持理想的细胞生长环境。与传统的批次培养和补料批次培养工艺相比,灌流培养能够显著提高细胞的密度和活率,延长细胞培养的时间,最终实现更高的产品产量。对于何种性质不稳定的生物制品,灌流培养还可以及时收获产物,进一步展现其优势。
尽管灌流培养技术早在20世纪80年代就已问世,但由于工艺复杂、细胞截留方法的制约以及灌流培养基的不足,导致其应用受到限制。目前,补料批次培养工艺仍占据主流。然而,随着市场竞争的加剧,传统培养工艺已不再能满足现代生产的需求,为了降低成本并提升设备的产量与利用率,灌流培养逐渐引起了行业的关注。
灌流培养未被广泛应用的一个主要原因是细胞截留方法的限制。目前的细胞截留装置多基于过滤、重力沉降、超声和离心等原理设计。尽管随技术的发展,这些设备也不断进行改良与创新,但考虑到截留效率与可扩展性,现有的细胞截留设备选择仍然有限。
膜过滤技术是现阶段可选的主要方式,但其存在诸多缺陷,如在细胞截留过程中可能产生剪切力,影响细胞活性,以及随着培养时间延长而出现的膜污染和堵塞等问题。在大规模灌流培养中,使用过滤方法截留细胞时,通常需要准备备用的过滤膜柱,以应对可能的膜堵塞,这给操作带来了很大困扰。然而,现如今出现了一种新选择——声学细胞截留装置,避免了剪切力和膜堵塞问题,适用于实验室及生产规模。
声学细胞截留装置的工作原理是,在截留腔内通过超声波叠加形成驻波,促使细胞聚集成松散的细胞团块,这些团块在重力的作用下快速沉降,与上清液分离。随后,上清液被抽走,松散的细胞团块再被回输到反应器中进行继续培养。由于该过程依赖驻波和重力沉降,不涉及膜系统,因此不会产生不良的剪切力或膜堵塞问题。同时,细胞截留的谐振腔能够进行湿热灭菌或SIP灭菌,方便重复使用,有助于降低初期投入成本。
虽然声学细胞沉降装置具有诸多优点,但由于之前设备的截留效率问题,其主要用于实验室规模。不过,生物反应器生产商鸿运国际近期推出了可实现千升每日灌流速率的声学细胞截留装置——ApplikonBioSep,使得在大规模灌流培养中也能应用该技术。目前,已有少数企业在生产中成功使用ApplikonBioSep。
ApplikonBioSep系统提供多种型号选择,包括1L/天、10L/天、50L/天、200L/天和1000L/天,兼容各大品牌的生物反应器。其中,50L/天及以上型号附带符合cGMP标准的验证文件和服务,确保品质和安全。
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