线粒体转移提升T细胞在恶性肿瘤治疗中的抗肿瘤能力

过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗上展现了显著成效，但在实体瘤的治疗中效果仍然有限。其中一个主要的原因是抑制性的肿瘤微环境对T细胞的线粒体功能造成负面影响，进而导致T细胞的耗竭。线粒体功能障碍引发了一系列与终末耗竭相关的转录和表观遗传程序，削弱了T细胞的抗肿瘤反应，并助长了癌症的免疫逃逸。因此，开发增强T细胞线粒体功能的新策略引起了广泛关注。

2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫治疗研究所与美国国立卫生研究院、哈佛大学医学院等机构的研究人员联合发表了创新研究，题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”，揭示了骨髓基质细胞通过纳米管与CD8+ T细胞的直接连接及线粒体转移的机制，成功增强了T细胞的代谢适应性与抗肿瘤效果。

线粒体与CD8+ T细胞功能的关系

研究发现，线粒体的功能与CD8+ T细胞的扩增、持久性和抗肿瘤能力有着密切的关联。提升T细胞的线粒体功能被视为增强癌症免疫疗法效果的重要策略。细胞间的线粒体转移现象近年来获得了越来越多的关注，其中隧道纳米管（tunneling nanotubes）被认为是主要的转移途径。

研究团队通过共培养人或小鼠的骨髓基质细胞与相应的CD8+ T细胞，观察到了骨髓基质细胞能够通过纳米管与T细胞相连，并转移线粒体。这一转移现象不仅在小鼠细胞中存在，也在人体细胞中被确认，且转移后的线粒体保留了完整的线粒体膜电位，并提升了CD8+ T细胞的线粒体DNA含量。

线粒体转移与T细胞代谢适应性的提升

为评估供体线粒体对CD8+ T细胞呼吸的影响，研究者们测量了小鼠CD8+ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果表明，获得供体线粒体的CD8+ T细胞在基础呼吸和备用呼吸能力方面明显优于未获得线粒体或未经共培养的CD8+ T细胞。这证实了线粒体向CD8+ T细胞的有效转移，并显示增强的代谢活性依赖于供体线粒体。

在进一步探索线粒体转移机制的过程中，研究人员发现Talin2（TLN2）蛋白在BMSCs与T细胞之间的线粒体转移中发挥关键作用。通过敲除TLN2，研究团队观察到线粒体转移率显著降低，尤其在BMSCs中效果更为明显。线粒体的备用呼吸能力为细胞在应对压力时提供了额外能量，因此，Mito+细胞在肿瘤微环境中的生存将会更具优势。

线粒体转移与抗肿瘤能力的增强

研究结果显示，在黑色素瘤小鼠模型中，与未获得线粒体的细胞相比，获得线粒体的T细胞表现出更显著的肿瘤消退能力，并显著延长小鼠的生存期。此外，转移的线粒体也赋予T细胞更强的扩增能力，使其能够有效浸润肿瘤组织，抵抗终末耗竭。

在体外实验中，当研究者评估CD19-CART细胞对NALM6-GL白血病细胞的细胞毒性时，发现Mito+细胞的肿瘤杀伤能力显著增强，并且在多次刺激中仍保持强大的细胞毒性。这一发现为线粒体转移提升CD8+ T细胞抗肿瘤效果提供了重要依据。

结论

综合上述研究结果，该研究首次证明了通过纳米管介导的线粒体从骨髓基质细胞向CD8+ T细胞的转移。在获得线粒体后，CD8+ T细胞展现出了增强的线粒体呼吸和备用呼吸能力。当这些“超级充电”的T细胞应用于肿瘤小鼠模型时，展现出显著的扩增能力和浸润肿瘤的表现，并表现出更少的耗竭迹象。因此，线粒体增强的CD8+ T细胞能够更有效地介导抗肿瘤反应，延长小鼠的生存期。这些发现为提升T细胞的代谢适应性及抗肿瘤功能在过继性免疫治疗中提供了一个新的技术基础，标志着一个重要的进展，也为未来的细胞疗法探索开辟了新的方向。

鸿运国际在生命科学领域将继续关注并支持这些前沿研究，帮助推动更有效的治疗方案面向临床应用。