概述

肯尼迪病的定义

肯尼迪病，又称脊髓延髓肌萎缩症（Spinal bulbarmuscular atrophy，SBMA），是一种X连锁隐性遗传疾病（OMIM:313200，XLR），其主要影响控制肌肉运动的特殊神经细胞——运动神经元。这些神经元来源于脊髓和与脊髓连接的大脑部分。患者常表现为下运动神经元损伤、感觉障碍和内分泌系统异常，典型症状包括男性乳房发育、睾丸萎缩、轻度不育和糖尿病等。

病因与流行病学

SBMA的病因主要是由于染色体Xq11-12上的雄激素受体（androgen receptor，AR）基因第1号外显子CAG重复序列的异常扩增。研究表明，含有CAG片段的雄激素受体蛋白在细胞内积累，并干扰正常细胞功能，导致运动神经元逐渐死亡，进而引发肌肉无力和萎缩。CAG重复次数较多的患者通常会在更年轻时出现脊髓和延髓肌萎缩的症状。SBMA主要发生在成年男性，女性携带者一般无明显临床表现。在美国，男性中肯尼迪病的发病率为1/40000，但芬兰西部和意大利的发病率更高，目前尚缺乏该病在中国人群中的流行病学数据。

临床表现

肯尼迪病多在男性中发病，起病隐匿，通常出现在30至60岁之间。患者常表现为痛性痉挛、震颤和双下肢无力，逐渐发展至双上肢无力、延髓部及面部肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽问题和呼吸困难等。此外，还可能伴随男性乳房发育和性功能降低等雄激素受体不敏感表现。超过50%的患者存在感觉异常。部分女性基因突变携带者可能出现轻度症状，如痉挛和轻微的电生理改变。该病进展缓慢，患者通常在疾病晚期才会出现明显的行走困难，极少数需要辅助通气，对生存期影响不大。

不典型症状

某些不典型症状可以在肢体无力出现之前数年或数十年前就出现，包括容易疲劳、痛性痉挛、口周震颤和姿势性震颤。多数患者起初表现为双下肢无力，随后逐渐波及双上肢、舌肌和面肌，眼外肌通常不受累。肢体无力往往表现为不对称的近端为主。若咀嚼肌受到影响，可能导致下颌下垂及震颤。体检中可见以下运动神经元损害的相关征兆，如肢体肌力下降、肌肉萎缩和腱反射减弱或消失。许多患者可观察到明显的舌肌萎缩和纤颤，但软腭活动及咽反射通常正常。患者饮水时可能出现呛咳和轻度吞咽困难，运动功能损害会随着疾病进展逐渐加重，后期可能导致上楼困难和行走不稳。

感觉和内分泌异常

约有一半的患者存在不同程度的感觉减退，其他患者则可能仅在神经传导检查中发现亚临床性异常。内分泌异常表现包括葡萄糖和脂肪代谢的异常、雄激素受体不敏感等，如男性乳房发育、性功能下降、不孕不育和睾丸萎缩等表现。

女性携带者

大多数女性基因突变携带者并不显现症状，表现通常较轻，可能只出现束颤、轻度远端肢体无力、肌肉痉挛或肌酸肌酶水平升高等。

辅助检查

常规化验检测显示，肯尼迪病患者的血清肌酸肌酶和乳酸脱氢酶可能轻度或明显升高，性激素水平（如睾酮、促卵泡激素和黄体生成素）也可能异常。腰穿脑脊液检查一般正常，某些患者可存在高脂血症及糖耐量受损。

电生理检查中，神经传导提示感觉神经的动作电位波幅降低及神经传导速度减慢。针极肌电图通常显示广泛的神经源性损害，伴随进行性和/或慢性失神经改变，多个自发电位出现，运动单位动作电位显著增宽，甚至可能出现巨大的电位。单纤维肌电图显示jitter增宽，运动单位计数减少。

肌肉活检主要反映神经源性损害，有时伴随肌源性损害的特征。腓肠神经活检可见有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性。基因检测中，CAG重复次数的文献来源稍有差异，过去许多文献将CAG拷贝超过40次作为确诊标准，而2011年欧洲神经科学联合会指南则将CAG重复≥35次作为诊断SBMA的依据。CAG重复次数的临床意义需结合家族历史及先证者的临床表现进行综合判断。CAG的异常扩增长度与发病年龄和症状堪称相关，但与疾病进展无关。类似其他突变基因重复扩增的疾病，SBMA亦展示了“遗传早现”的现象，重复拷贝数在代际传递中不断增加，导致发病时间提前和症状加重。

临床案例

男性，38岁，肯尼迪病检测项目AR基因动态突变检测结果显示，AR基因CAG重复为45次。

参考文献：

• Breza M, Koutsis G. Kennedy's disease (spinal and bulbar muscular atrophy): a clinically oriented review of a rare disease. J Neurol. 2019 Mar;266(3):565-573. doi: 10.1007/s00415-018-8968-7. Epub 2018 Jul 13. PMID:30006721.
• Grunseich C, Fischbeck KH. Molecular pathogenesis of spinal bulbar muscular atrophy (Kennedy's disease) and avenues for treatment. Curr Opin Neurol. 2020 Oct;33(5):629-634. doi: 10.1097/WCO.0000000000000856. PMID:32773451; PMCID:PMC7748295.
• GeneReviews (ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1333/).
• 《罕见病诊疗指南2019年版》.
• orphanet/6medlineplus.gov/.