导读：你是否考虑过肿瘤内部的“缺氧环境”会激活人体内潜伏的“远古病毒”，成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近发表在《CELL》上的研究颠覆了传统认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何控制内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了全新的方向！

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α驱动肿瘤进展、代谢重编程和免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中残留的逆转录病毒序列（约占8%），通常被表观沉默，但在癌症中可能被重新激活，产生病毒样蛋白或RNA，从而触发天然免疫反应（如通过cGAS-STING通路）。

研究概览

核心发现：

(1) HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定：研究团队通过多组学实验揭示HIF2α通过表观遗传机制（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。为系统识别人类HIF2α应答性ERV，研究对不同786-O细胞组别进行了RNA-seq和qPCR验证。

实验组别包括：

• VHL（786-O(VHL) vs 786-O(EV)）：通过恢复HIF2α的降解抑制其活性。
• PT2399处理（HIF2抑制剂）：直接抑制HIF2α功能。
• CRISPR敲除HIF2α（sgHIF2α vs sgCtrl）：基因编辑消除HIF2α表达。

研究进一步确认HIF2调控的ERVs在临床样本中普遍存在，并与HIF2通路活性正相关。

(2) HIF2α直接结合并调控ERVs：通过ChIP-seq和PRO-seq技术，研究明确了HIF2α能够直接结合ERV基因组区域并调控其转录。

(3) ERVs可翻译为HLA结合肽段：研究使用多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，识别出HIF2α调控的ERVs能够翻译为HLA I类分子所呈递的肽段。在786-O(VHL)与786-O(EV)细胞中检测到26个ERVs的翻译活性受pVHL抑制。

(4) ERVs在癌细胞中特异性表达：单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq）结果显示HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，而在免疫细胞中则较低。

(5) 肾癌样本中ERV肽段的免疫原性：在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中，发现22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了其免疫原性。

(6) ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性：本研究分析了接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，结果显示ERV反应性T细胞与治疗响应相关。

总结而言，这一研究揭示了HIF与内源性逆转录病毒在肿瘤免疫治疗中可能的关键作用，有望为临床应用提供新的思路和靶点。如果你对这一领域感兴趣，欢迎联系我们的鸿运国际客服，以获取更多详细信息和咨询！